Mass Effect 3 coloca o Comandante Shepard no centro da guerra final contra os Reapers, uma raça de máquinas colossais que invadiu a Terra e ameaça aniquilar todas as civilizações da galáxia. O jogador deve reunir aliados de diversas espécies, como humanos, turians, asari e krogan, e formar esquadrões capazes de combinar poderes bioticos e tecnológicos. Cada decisão influencia quem sobrevive e quais alianças são seladas.
Além da campanha solo, o título oferece modo cooperativo para até quatro jogadores, onde ondas de inimigos são enfrentadas em zonas de conflito. O progresso no multiplayer alimenta a preparação de guerra na história principal, desbloqueando recursos e reforços. Novos personagens, como o soldado James Vega e a inteligência artificial EDI em corpo físico, se juntam ao time, trazendo novas habilidades e narrativas que ampliam a experiência tática e emocional.
